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Am 3. Januar 1829 wird Konrad Duden als Sohn des Gutsbesitzers und Branntweinbrenners Johann Konrad Duden und dessen Frau Julia (geb. Monjé) auf dem Gut Bossigt in Lackhausen bei Wesel geboren. Von 1837 bis 1846 wohnte er in Dinslaken und besuchte das Gymnasium in Wesel. Nach dem Abitur im Jahre 1846 beginnt er das Studium der klassischen Philologie, Philosophie, Germanistik und Geschichte im Bonn. Als 1848 die Revolution ausbricht, nimmt er an Demonstrationen der Burschenschaften teil. Wenig später muss Duden sein Studium nach nur 4 Semestern aus finanziellen Gründen abbrechen und zieht nach Frankfurt am Main, wo er eine Stelle als Hauslehrer antritt. 1854 legte er die Lehramtsprüfung trotz abgebrochenen Studiums mit der Note "Im ganzen befriedigend" ab und promoviert im gleichen Jahr an der Philosophischen Fakultät in Marburg mit seiner Dissertation "De Sophoclis Antigona. Seine Referendarszeit am Archivgymnasium in Soest bricht Duden 1854 vorzeitig ab und nimmt eine Hauslehrerstelle in Genua an. Während dieser Zeit lernt er in Messina seine spätere Frau Adelinde Jakob, die Tochter des damaligen deutschen Konsuls kennen.
Doch zunächst kehrt Duden 1858/59 nach Deutschland zurück, wo er eine freie Lehrerstelle am Soester Gymnasium übernimmt. 1860 wird er zum zweiten Oberlehrer befördert und heiratet daraufhin ein Jahr später Adelinde Jakob in Messina. Aus der Ehe gehen sieben Kinder hervor, von denen jedoch eines früh stirbt. 1867 wird er zum ersten Oberlehrer befördert und gleichzeitig stellvertretender Schulleiter. Am 5. September 1869 wechselt Duden als Schulleiter an das Städtische Gymnasiums in Schleiz (Thüringen).
1871 stellt Duden stellt erstmals Regeln zur Rechtschreibung zusammen. Er folgt dabei dem phonetischen Prinzip "Schreibe, wie du sprichst"). 1872 veröffentlicht seine Abhandlung "Die deutsche Rechtschreibung. Abhandlungen, Regeln und Wörterverzeichnis mit etymologischen Angaben". Die erste Konferenz zur "Herstellung größerer Einigung in der deutschen Rechtschreibung" in Berlin scheitert 1876 am Einspruch des Reichskanzlers Otto von Bismarck (1815-1898).
Im gleichen Jahr tritt Konrad Duden seine Stelle als Direktor des Königlichen Gymnasiums in Bad Hersfeld an. Das Hersfelder Gymnasium, dessen Wurzeln als Klosterschule bis in das frühe Mittelalter zurückreichen, und von dem bereits um das Jahr 820 berichtet wird, es sei insbesondere unter dem Einfluss des Abtes Bun eine Lehranstalt mit hohem Ansehen geworden, wird schließlich auch zur beruflichen Heimat Dudens. Hier wird er 29 Jahre wirken, um erst 1905, mit 77 Jahren in den Ruhestand zu gehen.
Doch zuvor wird er die deutsche Rechtsschreibung revolutionieren. 1880 gibt er sein Hauptwerk, das "Vollständige orthographische Wörterbuch der deutschen Sprache" heraus, das bald zu einer Art Standardwerk der Orthographie avanciert. Doch erst 21 Jahre später verständigen sich die Vertreter der deutschen Bundesstaaten und Österreich-Ungarns im Jahre 1901 darauf, dass Dudens Wörterbuch die Grundlage für die einheitliche deutsche Rechtschreibung werden soll. Per Bundesratsbeschluss werden daraufhin 1902 Dudens "Regeln für die deutsche Rechtschreibung nebst Wörterverzeichnis" für alle deutschen Bundesländer als verbindlich erklärt. Österreich-Ungarn und die Schweiz schließen sich wenig später an. Im gleichen Jahr wird das in der 9. Auflage erscheinende Wörterbuch der deutsche Sprache in "Duden. Rechtschreibung der deutschen Sprache und der Fremdwörter" umbenannt.
Nach dem Eintritt in den Ruhestand, am 18. September 1905 zieht der mittlerweile 77jährige nach Sonnenberg bei Wiesbaden. Dort stirbt er am 1. August 1911, wird jedoch auf seinen ausdrücklichen Wunsch hin in Bad Hersfeld beigesetzt.